ВсОШ 2026, 9–11 классы, №ХиЖ-1
«Виновники язвы»
Одним из факторов развития язвы желудка является повышенная кислотность желудочного содержимого. В -х годах врачи заметили значительное увеличение язвенных поражений желудка при применении препарата . Синтез был разработан в г. Ф. Хоффманом из предшественника , полученного из растительного сырья.
Вопрос . Изобразите структурные формулы веществ , , .
Формулы вводите латинскими буквами с обычными цифрами.
В желудке может гидролизоваться до В (рКа = ) и С (рКа = ). В связи с этим изначально была выдвинута теория о прямом негативном влиянии В на слизистую оболочку желудка. Однако расчетное изменение рН не соответствовало наблюдаемому.
Вопрос . Расположите в порядке увеличения кислотности соединения: бензойная кислота, , пара-гидроксибензойная кислота, мета-гидроксибензойная кислота, паранитробензойная кислота. Объясните, почему В занимает такое положение в этом ряду кислот.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вопрос . Определите вещество С и рассчитайте с точностью до третьего знака после запятой изменение рН мл желудочного сока, считая его раствором мМ соляной кислоты, после добавления одной таблетки, содержащей мг , если:
а) пренебречь диссоциацией С;
б) не пренебрегать диссоциацией С. Гидролиз считайте полным.
: формула.
Изменение , а (до тысячных).
Изменение , б (до тысячных).
Истинной причиной образования язв оказалось ингибирование циклооксигеназы – фермента, синтезирующего из арахидоновой кислоты простагландин ( , -оксокислота). На схеме ниже представлены предполагаемые радикалы-интермедиаты – , образующиеся внутри активного центра циклооксигеназы при окислении арахидоновой кислоты.
Вопрос . Изобразите структурные формулы радикалов – и веществ и , если на первой стадии процесса задействован - атом* углерода. Цис-транс изомерией можно пренебречь.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
У некоторых пациентов может вызвать развитие приступа бронхиальной астмы из-за избыточного образования других производных арахидоновой кислоты
– лейкотриенов (–).
Вопрос . Определите структурные формулы радикалов – XI, катионов XII и XIII, веществ , , , , учитывая, что – -эпоксид, а γ-Glu-Cys- Gly – это глутатион, γ-глутамилцистеинилглицин.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вещество действует как необратимый ингибитор циклооксигеназы. Кинетика ингибирования таких процессов может носить время -зависимый характер и описывается следующей кинетической схемой:
- - означает, что – это номер атома с «хвоста» молекулы (от метильного конца), а не от карбоксильной группы.
где – свободная форма фермента, – свободная форма ингибитора, EI – фермент-ингибиторный комплекс, – свободная форма субстрата, ES – фермент-субстратный комплекс, Р – продукт, Ks – константа диссоциации фермент-субстратного комплекса. Скорость ингибирования (дифференциальная форма уравнения) и скорость изменения концентрации фермента (интегральная форма уравнения) для такой схемы:
Вопрос . а) Выведите выражение keff для скорости ингибирования.
б) Выведите выражение для времени полуингибирования (снижение эффективности катализа в раза).
в) Схематично изобразите график зависимости доли связанного с ингибитором фермента от времени α = () при концентрациях ингибитора , , , если < < , указав для каждой кривой время () для α = ½.
г) Запишите выражение скорости образования продукта Р .
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Полное решение задачи.
Введите решение текстом и/или прикрепите фото или PDF.
Ответ
Решение
. На первой стадии происходи ферментативный гидролиз представленного в условии гликозида с образованием -гидроксибензилового спирта ( А). В дальнейшем полученный спирт в процессе окисления превращается в салициловую кислоту ( , которая на последнем этапе ацилируется с образованием широко известного противовоспалительного и антитромбоцитарного препарата – ацетилсалициловой кислоты
. Сравнение кислотных свойств представленных органических веществ происходит на основе влияния заместителей в ароматическом кольце. Рассмотрим каждую кислоту в отдельности:
Пара-нитробензойная кислота - при расположении мезомерного акцептора (нитро-группы) в орто/пара -положениях происходит перераспределение электронной плотности с «обеднением» ароматического кольца и карбоксильной группы, вследствие чего кислотность увеличивается. Пара-гидроксибензойная кислота – если в ароматической системе присутствует мезомерный донор (гидрокси -группа) в орто/пара -положениях электронная плотность перераспределяется в сторону карбоксильной группы, что затрудняет диссоциацию протона, поэтому такие кислоты должны обладать меньшей кислотностью, чем бензойная. Мета-гидроксибензойная кислота – в этом соединении мезомерное влияние -группы на карбоксильную группу не проявляется, поэтому для оценки кислотности стоит рассмотреть индуктивный эффект. Отрицательный индуктивный эффект обедняет электронной плотностью -группу, что приводит к увеличению ее кислотности. Однако, этот эффект менее выражен, чем мезомерный для пара-нитробензойной кислоты. Орто-гидроксибензойная кислота (салициловая кислота) – несмотря на то, что мезомерный донор в орто -положении должен оказывать негативное влияние на кислотность соединения, в случае ортокислот есть дополнительное влияние заместителя, за счет его близкого расположения к карбоксильной группе. В случае салициловой кислоты В соседняя гидроксильная группа может выступать донором протона для водородной связи в образующемся после диссоциации карбоксилат-анионе, что увеличивает его стабильность, а значит и повышает кислотность соединения.
. В ходе гидролиза ацетилсалициловой кислоты образуется сместь салициловой кислоты ( и уксусной кислоты ( . При растворении одной таблетки ацетилсалициловой кислоты в раствор попадает мг / г/моль = ммоль вещества. Принимая, что гидролиз происходит полностью можно сказать, что в раствор попадает ммоль салициловой и уксусной кислот.
а) В случае пренебрежения диссоциацией уксусной кислоты количество продиссоциировавшей салициловой кислоты расчитывается следующим образом:
рН после диссоциации составит , а изменение рН .
б) Если все же учесть диссоциацию уксусной кислоты, то необходимо воспользоваться более сложными вычислениями. Запишем константы диссоциации каждой из кислот и уравнение электронейтральности:
Изменение рН составит .
. Процесс биосинтеза эйкозаноидов из группы простагландинов начинается с окисления арахидоновой кислоты ферментом циклооксигеназой ( COX-/) до простагландина . Механизм этой реакции достаточно сложен, поэтому в условии задачи предлагается рассмотреть циклооксигеназную реакцию постадийно. На первой стадии происходит окисление - положения с помощью тирозильного радикала активного центра СОХ -/ с образованием аллильного радикала , о чем можно догадаться из подсказки в вопросе задачи. Дальнейшее превращение подразумевает изомеризацию радикала или атаку по двойной связи с образованием циклической структуры. Второй случай исключается при внимательном рассмотрении промежуточного вещества, в котором атом углерода - положения не участвует в образовании циклов. Изомеризация радикала может протекать в двух направлениях – образование - или - радикалов. Для выбора верного ответа посмотрим на последние стадии цепочки. Стадии →, → и восстановление с помощью NADPH соответствуют присоединению кислорода с образованием перокси -радикала, отрыву атома водорода от остатка тирозина с образованием пероксида и восстановлению пероксида до спирта, соответственно. Учитывая, что гидроксильная группа в промежуточном веществе находится в - положении, можно предположить, что интермедиат является - аллильным радикалом. На следующей стадии происходит присоединение молекулы кислорода с образованием пероксо-радикала , который в дальнейшем атакует - двойную связь и образует пероксидный цикл , в котором - атом углерода становится радикалом. Далее происходит еще одна циклизация при атаке радикала по - двойной связи. Обо всех этих превращениях несложно догадаться, исходя из конечной структуры. Алилльный радикал изомеризуется в - радикал , который способен присоединить еще один эквивалент кислорода с образование - пероксо-радикала . Следующая стадия приводит к остановке радикального окисления, когда пероксо -радикал отрывает протон от бокового заместителя тирозина. Далее пероксо -группа восстанавливается до гидроксильной с помощью восстановительного эквивалента NADPH. Структура вещества предсказывается из указания на то, что простагландин – -оксокислота. Это намекает на раскрытие пероксо-цикла с формированием кето -группы в положении и гидроксильной группы в положении.
. Биосинтез лейкотриенов начинается аналогично со стадии генерации радикальной частицы, только в отличие от предыдущего случая, происходит это под действием ионов железа. Положение, в котором образуется радикал определяется, исходя из анализа конечных соединений. Оба лейкотриена ( и ) содержат гидроксильный заместитель в γ-положении, который, вероятно, образовался на общих начальных стадиях. Предполагаемым источником атома кислорода в этом заместителе выступает молекула кислорода, которая присоединяется на стадии IX→. Соо тветственно, единственным логичным вариантом будет образование аллильного радикала по атому углерода. В дальнейшем он претерпевает изомеризацию в радикал IX и присоединяет молекулу кислорода с образованием пероксильного радикала Х. На этом первый этап синтеза заканчивается, и пероксильный радикал забирает электрон у атома железа, образуя вещество . Направление дальнейших реакций определяется исходя из того, что должен быть - эпоксидом, а в структуре конечных лейкотриенов наблюдается образование сопряженной системы из последовательных двойных связей. Вероятно, что эпоксидный цикл замыкается с участием пероксильного заместителя , однако этот процесс должен быть радикальным и сопряженным с перестройкой двойных связей. Единственным вариантом, как это сделать будет образование радикала по атому углерода (соединение XI), перегруппировка этого радикала с образованием радикала и атакой пероксильного заместителя с образованием эпоксида . В случае образования происходит протонирование эпоксида (соединение XII) и его раскрытие, причем для последующего образования второй гидроксильной группы карбокатион перегруппировывается в XIII. Далее вода нуклеофильно атакует карбокатион с образованием . В случае образования эпоксид раскрывается в результате нуклеофильного присоединения глутатиона ( γ-глутамилцистеинилглицина). Конкретная нуклеофильная группа, производящая атаку, определяется ретроспективно (в конечном продукте присутствует связи -. Так образуется . В дальнейшем постепенный гидролиз пептидной части приводит к образованию и .
. а) Вывод уравнения скорости ингибирования базируется на записи основных уравнений кинетической схемы и уравнения материального баланса по ферменту:
Подставим концентрацию [ ES] из выражения для константы диссоциации в уравнение материального баланса и выразим []:
Подставим в уравнение скорости ингибирования и выделим эффективную константу:
б) Для определения времени полуингибирования воспользуемся интегральной формой уравнения скорости и вычислим значение при котором достигается
в) График зависимости доли связанного с ингибитором фермента описывается уравнением
Поскольку время полуингибирования обратно пропорционально зависит от эффективной константы, а значит и от концентрации ингибитора, график скорости ингибирования будет более резко возрастать при более высоких концентрациях ингибитора.
г) Запишем выражение для скорости образования подставим в выражение материального баланса все известные формы фермента, выраженные через концентрацию [ES]
Выразим из уравнения материального баланса концентрацию [ES] и подставим в уравнение скорости реакции.