ВсОШ 2024, 9–11 классы, №ОХ-4
В основе синтеза сложных органических молекул лежит ретросинтетический анализ – подход, позволяющий производить планирование синтеза. За разработку и формулирование основных методов ретросинтетического анализа выдающийся химик-синтетик Элайас Джеймс Кори получил в году Нобелевскую премию по химии. В терминологии ретросинтетического анализа процесс, обратный нормальной химической реакции, называется трансформом. Особо важное место среди трансформов занимают мощные трансформы – реакции, приводящие к образованию новых связей углерод-углерод. Например, к мощным трансформам относятся реакции конденсации и реакции кросс-сочетания.
Вопрос 1. Приведите примеры как минимум ещё четырёх разновидностей мощных трансформов (можно дать названия реакций словами, либо привести схемы). Указание: перечисление нескольких вариантов реакции одного типа (например: альдольная конденсация, конденсация Кляйзена, конденсация Дикмана) считается за одну разновидность мощных трансформов.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вопрос 2. Предложите способ синтеза гексан-3-она из пропаналя не более чем в четыре стадии, в котором будет задействован мощный трансформ. Указание: можно использовать любые реагенты, однако пропаналь должен выступать источником всех атомов углерода в конечном продукте. Проведением реакции в одну стадию считается только такое превращение, которое не пропускает выделения промежуточных продуктов из реакционной смеси. В году в компании Merck группой органиков под руководством Вильямса и Кляйна был осуществлён шестистадийный синтез витамина с использованием
– в качестве реагентов и исходных веществ (приведены ниже в произвольном порядке).
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вопрос 3. Попробуйте воспроизвести синтетическую схему, отражающую синтез витамина , произведенный в компании Merck, соотнеся структуры реагентов – и написав структурные формулы продуктов – . Где необходимо, дополнительно укажите условия проведения реакций, а также, где необходимо, используйте кислоты и основания для протонирования и депротонирования. Указание: использование кислот или оснований, необходимое для протонирования или депротонирования субстратов или реагентов, не считается за отдельную стадию. В году американскими органиками-синтетиками Франком, Берри и Шотвелом был осуществлён синтез монотерпеноида фелландрала, входящего в состав эвкалиптового эфирного масла, исходя из кумола (изопропилбензола). На схеме ниже приведены использованные ими стадии – (представлены в произвольном порядке).
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вопрос 4. Воспроизведите последовательность превращений, осуществлённых Франком, Берри и Шотвелом, соотнеся стадии – и написав структурные формулы продуктов – . Дополнительно известно, что в ИК-спектрах веществ и имеется достаточно интенсивная полоса в области . В году группой профессора Гилберта Сторка был впервые проведён синтез уже известного Вам кантаридина – яда небелковой природы, содержащегося в лимфе жуков-нарывников. Данное вещество при попадании в больших количествах на кожу или внутрь организма вызывает ожоги вплоть до некроза тканей. Тем не менее, кантаридин используется в медицине в качестве компонента мазей для наружного применения при лечении новообразований кожных покровов. Вышеупомянутый синтез кантаридина условно можно разделить на два этапа: первый – образование «левого» диметилированного бициклического фрагмента; второй – формирование «правого» диоксотетрагидрофуранового цикла. В качестве соединений, образующих углеродный скелет молекулы кантаридина, синтетиками были использованы диметилацетилендикарбоксилат, фуран и бутадиен-1,3.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Вопрос 5. Предложите способ синтеза кантаридина из диметилацетилендикарбоксилата, фурана и бутадиена-1,3 с промежуточным образованием вещества , включающий в себя суммарно не более стадий, а также учитывающий стереохимию кантаридина и вещества . Указание: можно использовать любые реагенты, при условии, что углеродный скелет кантаридина будет построен только из атомов трёх вышеуказанных соединений. Проведением реакции в одну стадию считается только такое превращение, которое не пропускает выделения промежуточных продуктов из реакционной смеси.
Ответ приведите в полном решении в конце задачи.
Полное решение задачи.
Введите решение текстом и/или прикрепите фото или PDF.
Ответ
Решение
. Помимо реакций конденсации и кросс-сочетания, к мощным трансформам относятся, например, алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу, присоединение металлорганических соединений по карбонильной группе, раскрытие эпоксидов C-нуклеофилами, различные виды олефинирования (реакция Виттига, реакция МакМурри, реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса, реакция Петерсона, реакция Джулиа и др.), синтез терминальных алкинов из альдегидов (реакция Кори-Фукса, реакция Сейферта-Гилберта), присоединение по Михаэлю, алкилирование анионов малонового эфира, ацетоуксусного эфира или ацетилацетона, реакции метатезиса, а также реакции циклоприсоединения (перечислены не все возможные варианты).
. Самый короткий вариант синтеза включает три стадии и основан на использовании реакции МакМурри для построения нужного шестиуглеродного скелета. Далее можно провести гидратацию двойной связи (водным раствором кислоты либо последовательностью гидроборирования и реакции Брауна) с последующим окислением образующегося спирта в кетон (например, реагентом Джонса).
Также возможен идейно более простой четырёхстадийный вариант, основанный на присоединении реактива Гриньяра к альдегидной группе. Тогда на первой стадии необходимо восстановить альдегид до спирта. Затем его превращают в алкилгалогенид, из которого получают реактив Гриньяра, который, в свою очередь, вводят в реакцию с пропаналем. Последняя стадия также представляет собой окисление вторичного спирта в кетон. Можно предложить и другие разумные способы синтеза.
. Внимательно изучив структуры реагентов, можно однозначно утверждать, что пиримидиновый цикл «собирается» из этилформиата, этил-βэтоксипропионата и ацетамидина, причём ацетамидин, по всей видимости, был использован для замыкания пиримидинового цикла, а метильная группа ацетамидина – это заместитель во втором положении пиримидинового кольца. Тогда логично предположить, что первой стадией синтеза является конденсация Кляйзена между этилформиатом и этил-β-этоксипропионатом, а второй стадией – взаимодействие продукта конденсации с ацетамидином.
В таком случае получается, что оставшиеся стадии синтеза – превращение гидроксильной группы пиримидинового цикла в аминогруппу (вероятно, в результате последовательного действия и аммиака), а также замещение этоксигруппы в ходе гидролиза бромом (т.к. витамин – бромид) и замещение последнего производным тиазола. Следует обратить внимание на то, что в используемом в ходе синтеза производном тиазола имеется гидроксильная группа, сохраняющаяся в витамине , что однозначно указывает на то, что гидроксильная группа пиримидина сначала превращается в аминогруппу, после чего должно протекать расщепление эфира с последующим нуклеофильным замещением.
. Просмотрев предлагаемый набор стадий, можно заметить, что среди всех указанных реакций есть лишь одна стадия, позволяющая ввести заместитель в ароматическое кольцо – сульфирование с последующим сплавлением со щёлочью. Также среди указанных реакций присутствует лишь одна стадия, позволяющая восстановить ароматическую систему – гидрирование на никелевом катализаторе. В условиях остальных стадий кумол реагировать не должен. Таким образом, стадия – сульфирование кумола в пара-положение с последующим образованием пара-изопропилфенола . Из представленных условий данное вещество можно лишь подвергнуть гидрированию на никеле с образованием изопропилциклогексанола (в прочие реакции фенол вступать не должен). Далее количество возможных вариантов увеличивается: вещество можно окислить в кетон при действии , превратить в хлорпроизводное при действии , либо в алкен при действии ацетилхлорида и уксусного ангидрида с последующим пиролизом. Алкен явно не подходит, поскольку ни в одну из оставшихся возможных реакций он вступать не будет. Галогеналкан можно превратить в амин при действии , однако непонятно, как далее использовать этот амин в синтезе. Можно предположить нуклеофильное замещение хлора на цианогруппу при действии : это позволяет ввести атом углерода в нужное положение, а цианогруппа может выступать логичным предшественником альдегидной группы. В сопряжении с альдегидной группой фелландрала находится двойная связь , которую, по всей видимости, получают путём дегидратации соответствующего спирта последовательностью реакций ацилирования и пиролитического элиминирования. Однако среди представленных стадий нет чегото подходящего для получения спиртовой группы в нужном положении, если мы исходим из 4-изопропилциклогексанкарбонитрила. Рассмотрим третий возможный вариант стадии – окисление спирта в кетон бихроматом калия в серной кислоте. С полученным кетоном логично провести следующую последовательность стадий: ввести в реакцию с в присутствии кислоты с образованием циангидрина, а затем превратить в соответствующий α,β-ненасыщенный нитрил путём ацилирования и пиролиза. Тогда для получения целевого фелландрала остаётся лишь превратить цианогруппу в альдегидную. Дополнительно на такой вариант указывает то, что в ИК-спектрах веществ и присутствует полоса в области , соответствующая валентному колебанию тройной связи . Таким образом, – 4-изопропилциклогексанон, – соответствующий циангидрин, – 4-изопропилциклогексен-1-карбонитрил.
Последующие четыре стадии представляют собой превращение нитрильной группы в альдегидную. Из оставшегося набора реакций видно, что только одна из стадий (с участием представляет собой стадию восстановления. Следует обратить внимание на то, что восстановитель здесь используется достаточно специфический, поэтому предсказать, какую именно форму карбоксильной группы он будет восстанавливать, довольно затруднительно. Однако нашей задачей является воспроизвести последовательность превращений в известном синтезе, следовательно, необходимо использовать все предлагаемые стадии. Единственным разумным вариантом является максимально возможная трансформация нитрильной группы с дальнейшим восстановлением на последней стадии. Следовательно, стадия – гидролиз нитрила в карбоновую кислоту , стадия – образование хлорангидрида с последующим превращением в анилид на стадии , а стадия – восстановление анилида. Следует отметить, что восстановление необходимо производить на самой последней стадии, иначе остальные превращения останутся неиспользованными или не будут иметь смысла. Таким образом, схема превращения вещества в целевую молекулу имеет следующий вид:
. Исходя из структуры вещества , достаточно отчётливо видно, что «сборка» углеродного скелета происходит посредством двух реакций Дильса-Альдера, которые также необходимо «дополнить» ещё тремя шагами: восстановлением двойной связи , оставшейся после реакции Дильса-Альдера, протекающей между фураном и диметилацетилендикарбоксилатом; превращением метилкарбоксилатных заместителей в метильные группы; синдигидроксилированием двойной связи, оставшейся после второй реакции Дильса- Альдера. Способов дальнейшего превращения вещества в целевую молекулу кантаридина можно придумать достаточно много. В качестве примера возможного решения ниже приведена схема полного синтеза кантаридина, проведённого группой Сторка. Можно предложить и множество других разумных путей синтеза.
Литература:
. . Williams, . . Cline, . . Chem. ., , , .
. . Frank, . . Berry, . . Shotwell, . . Chem. ., , , .
. Stork, . . Tamelen, . . Friedman, . . Burgstahler, . . Chem. ., , , .