ВсОШ 2025, 11 класс, №11-3

Решение

. Условие о взаимодействии вещества с бромной водой с образованием осадка белого цвета, фиолетовая окраска раствора при добавлении , слабые кислотные свойства позволяют предполагать, что вещество – фенол. Взаимодействие фенола с бромной водой с образованием 2,4,6-трибромфенола – хорошо известная качественная реакция на фенолы. Отношение молярных масс 2,4,6-трибромфенола и фенола, равное , подтверждает это предположение (и позволяет исключить замещённые фенолы, которые могут проявлять такие же характерные свойства). Получение вещества из фенола представляет собой реакцию Раймера-Тимана – орто-формилирование фенола. К тому, что вещество является орто-гидроксибензальдегидом (салициловым альдегидом), можно прийти и иным путём, используя тот факт, что соединение – производное кумарина (а его структуру, в свою очередь, можно установить из данных в условии названий «5,6-бензо-α-пирон» и «лактон цис-орто-гидроксикоричной кислоты», либо сравнив со структурами умбеллиферона и веделолактона в последующих схемах). Используемый в последующей стадии 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион является сильной СН-кислотой, отсюда и его тривиальное название – кислота Мельдрума. С участием данного производного малоновой кислоты и салицилового альдегида протекает конденсация Кнёвенагеля с последующей циклизацией и образованием 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты . Циклизация сопровождается отщеплением ацетона, что указано на схеме в условии.

. На первой стадии синтеза рацемического колумбианетина происходит алкилирование фенольной группы умбеллиферона третичным алкилбромидом с получением вещества (карбонат калия депротонирует атом кислорода, повышая его нуклеофильность). Далее гидрированием соединения на катализаторе Линдлара восстанавливают тройную связь в двойную. Полученное вещество фактически представляет собой аллиловый эфир фенола. При его нагревании происходит перегруппировка Кляйзена, протекающая по синхронному механизму через шестичленное переходное состояние. В результате аллильный заместитель формально мигрирует в орто-положение к фенольной группе, при этом в нём изменяется положение двойной связи.

В исходном соединении орто-положения неэквивалентны, поэтому возможно образование двух изомерных продуктов перегруппировки (в действительности так и происходит, выход (тривиальное название – остенол) составляет %, а его изомера – %). Однако описание спектра ЯМР вещества однозначно свидетельствует о том, что перегруппировка идёт в положение кумариновой системы, поскольку в спектре присутствует две пары слабопольных дублетов с константами = и Гц, соответствующих протонам в положениях , , и (в случае изомерного продукта будет два дублета и два синглета). Данные по другим сигналам ЯМР дополнительно подтверждают предложенную структуру. Затем под действием пероксибензойной кислоты происходит эпоксидирование двойной связи алкильного фрагмента остенола с образованием соединения . На финальной стадии карбонат натрия депротонирует фенольный атом кислорода, который затем нуклеофильно раскрывает эпоксид со стерически более доступной стороны, что приводит к образованию пятичленного цикла в структуре рацемического колумбианетина .

Перейдём к рассмотрению энантиоселективного полного синтеза (+)- ангелмарина. На первой стадии осуществляется О-алкилирование умбеллиферона аллилбромидом. Следующая стадия является перегруппировкой Кляйзена полученного O-аллилового эфира с образованием замещённого фенола , региоселективность реакции определяется с учётом уже установленной ранее структуры . Следующей стадией является метатезис олефинов с участием соединения и 2-метилбутена-2 в присутствии катализатора Граббса 2-ого поколения, что позволяет получить остенол . Взаимодействие с 2-(трет-бутилдифенилсилил)этанолом

представляет собой реакцию Мицунобу – формально нуклеофильное замещение OH-группы в спирте фенолом, которое идёт по довольно сложному механизму с участием азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в результате получается соединение . Следующая стадия представляет собой асимметрическое эпоксидирование по Ши алкена оксоном в присутствии хирального катализатора, производного фруктозы. Конфигурация образующегося эпоксида обусловлена переходным состоянием, которое можно изобразить, пользуясь моделью, предложенной Ши. Однако определение конфигурации с использованием стереохимической модели для решения задачи не требуется, так как в условии указано, что (+)-колумбианетин имеет S-конфигурацию. Отсюда понятно, что асимметрический атом углерода в эпоксиде имеет R-конфигурацию, так как на стадии превращения в (+)-G происходит обращение конфигурации ввиду нуклеофильного замещения по механизму . На этой стадии под действием фторида тетрабутиламмония удаляется группа с атома кислорода, который далее нуклеофильно атакует эпоксид, при этом происходит 5-экзо-тет-циклизация, в результате образуется (+)-колумбианетин. Интересно, что роль группы в данном синтезе заключалась не в защите OH-группы, а в повышении выхода и стереоселективности эпоксидирования по Ши (остенол в аналогичных условиях давал выход около % и лишь незначительный % энантиомерный избыток). Следующая стадия представляет собой ацилирование полученного третичного спирта (+)-G кислотой Мельдрума, при этом происходит раскрытие цикла с высвобождением ацетона и образованием производного малоновой кислоты . Далее осуществляется конденсация Кнёвенагеля соединения и пара-гидроксибензальдегида с последующим декарбоксилированием, при этом образуется (+)-ангелмарин .

. Перейдём к рассмотрению полного синтеза веделолактона. При действии на 3,4-бис(бензилокси)бензальдегид пероксикарбоновой кислоты mCPBA происходит реакция Дакина, характерная для и 4-гидроксизамещённых бензальдегидов, которая фактически является вариацией гораздо более известной реакции Байера-Виллигера. Вначале при действии пероксикарбоновой кислоты mCPBA из исходного альдегида получают промежуточный формиат, который затем подвергают сольволизу с образованием фенола . Теоретически возможный альтернативный вариант окисления альдегида до карбоновой кислоты не согласуется с последующими стадиями синтеза и структурой конечного продукта веделолактона. Следующая стадия – ацилирование OH-группы фенола. Далее при действии N-иодсукцинимида происходит электрофильное замещение атома водорода на атом иода в ароматическом кольце. Расположение иода в кольце можно определить, проанализировав структуру целевой молекулы. Также можно воспользоваться правилами ориентации в реакциях электрофильного ароматического замещения. В кольце три сильных донорных заместителя, положения и (нумерация указана на схеме) активируются двумя заместителями из трёх, положение – только одним из них. При этом положение стерически более доступно, значит, электрофил предпочтительно будет атаковать именно туда.

Перейдём к получению промежуточного вещества . Взаимодействие бис(бензилокси)-4-метоксибензальдегида с илидом фосфора, образующимся при депротонировании (бромметил)трифенилфосфония, представляет собой реакцию Виттига. В результате образуется бромалкен, который затем превращают в терминальный алкин элиминированием при действии ещё одного эквивалента сильного основания. Далее полученные алкин и иодид вводятся в реакцию кросс-сочетания Соногаширы. Обработка полученного вещества гидразин-гидратом приводит к деацилированию, что позволяет получить соединение . Следующая стадия неочевидна, поэтому лучше отталкиваться от структуры конечного продукта веделолактона. На стадии явно происходит удаление защитных бензильных групп в результате гидрогенолиза. Кумариновая система, судя по всему, замыкается в кислой среде на последней стадии синтеза, поскольку необходимая для этого гидроксильная группа ранее была бензилирована. Значит, стадия представляет собой палладий-катализируемое аннелирование орто-гидроксиарилацетилена, приводящее к созданию бензофурановой системы. Также на этой стадии происходит метоксикарбонилирование, вводящее в состав продукта группу , необходимую далее для создания кумариновой системы.

Литература:

. Daru, . Stirling, . . Chem., , , .

. , . , . , . , . Zhang, . Huang, . Wang, Langmuir, , , .

. Ando, . Nagumo, . Ninomiya, . Tanaka, . . Linhardt, . Koketsu, Bioorg. . Chem. Lett., , , .

. Bohlmann, . Franke, Chem. ., , , .

. Magolan, . . Coster, . . Chem., , , .

. . , . . , . . Zhang, . . Chen, . Yang, . . Chem., , , .