ВсОШ 2024, 9–11 классы, №ОХ-2

Решение

. На первой стадии (+)-пулегон вступает в реакцию эпоксидирования. Далее полученный эпоксид раскрывается тиофенолят-ионом (атака нуклеофила идёт по атому углерода, активированному карбонильной группой). Образующийся анион распадается на ацетон и енолят-ион по механизму ретроальдольной конденсации. Дальнейшая нейтрализация енолята даёт фенилтиокетон . При действии mCPBA при происходит окисление сульфидной группы до сульфоксидной. При нагревании сульфоксид распадается с образованием α,β-непредельного кетона . Такое протекание стадий однозначно устанавливается из данных спектроскопии ЯМР для вещества . Так, в спектре присутствует только один сигнал от метильной группы (с интенсивностью , что говорит об отщеплении ацетона, а сигналы при и м.д. указывают на наличие связи , сопряжённой с карбонильной группой. Стоит отметить, что протоны метиленовых групп в являются диастереотопными – из-за наличия стереоцентра они неэквивалентны и дают четыре сигнала интенсивностью с разными химическими сдвигами. При действии на иода и пиридина происходит введение иода в α-положение к карбонильной группе (механизм процесса описан ниже в п. . Следующая стадия представляет собой присоединение полученного иоденона к акрилонитрилу по радикальному цепному механизму (также см. п. . Далее проводится постановка кетальной защиты на карбонильную группу соединения с последующим восстановлением нитрила до амина алюмогидридом лития.

При действии этилата натрия трет-бутилацетоацетат депротонируется, полученный карбанион нуклеофильно присоединяется к связи акрилонитрила по Михаэлю. Далее проводят кетонное расщепление сложного эфира при нагревании с , что даёт 5-оксокапронитрил . В реакции стехиометрическим реагентом является только вода, остальные вещества – катализаторы. Значит, происходит гидролиз нитрильной группы. Поскольку продукт конденсации и содержит два атома азота, один из этих атомов должен входить в состав , откуда следует, что идёт частичный гидролиз до амида.

При обработке продукта конденсации и ди-трет-бутилдикарбонатом происходит постановка защиты на аминогруппу. На следующей стадии используется окислитель . Судя по структуре компланадина А, окисление (как и все последующие стадии, за исключением удаления Boc-защиты) протекает по гетероциклическому фрагменту, конденсированному с каркасной частью молекулы. Разумным вариантом является окисление до производного пиридин- 2(1H)-она , который существует в таутомерном равновесии с соответствующим производным пиридин-2-ола (такая структура также засчитывается в качестве правильного ответа). Постановка трифлатной группы на следующей стадии приводит к образованию продукта . Следующая стадия довольно неочевидна, поэтому вначале рассмотрим дальнейшие превращения. Несложно догадаться, что связывание двух ликодиновых фрагментов происходит в результате взаимодействия соединений и при катализе комплексом палладия (реакция кросс-сочетания по Сузуки). Тогда соединение должно быть соответствующим борорганическим производным. Для превращения в необходимо избавиться от трифлатной группы при атоме и провести борилирование по . Отсюда можно сделать вывод, что вначале происходит катализируемое комплексом палладия восстановление трифлата формиатом аммония в Boc-защищённый ликодин . Далее проводится борилирование по атому углерода . Наконец, при действии на продукт кросс-сочетания раствором соляной кислоты происходит снятие трет-бутоксикарбонильных защитных групп и образование целевого продукта компланадина .

. При действии на иода и пиридина происходит введение иода в положение к карбонильной группе по следующему механизму: нуклеофильное присоединение пиридина по β-положению активированной связи , иодирование полученного енолят-иона, депротонирование по α-положению и отщепление пиридина с образованием связи .

Присоединение полученного продукта к акрилонитрилу протекает по следующему радикальному цепному механизму:

Взаимодействие и при нагревании с кислотой представляет собой каскадную реакцию. При воздействии кислоты на аминокеталь происходит снятие защитной группы и последующее образование катиона иминия. Сопряжённое присоединение енольного таутомера даёт аддукт Михаэля, который вступает во внутримолекулярную реакцию Манниха с образованием трициклического соединения. Четвёртый цикл замыкается путём конденсации амидной группы с кетогруппой.

. На первой стадии под действием происходит образование стабилизированного серой енолят-иона с его последующим алкилированием иодпропилацетатом. Полученный продукт далее превращают в ненасыщенный кетон окислением сульфида в сульфоксид под действием mCPBA с последующим элиминированием (аналогичная стадия была использована в первом синтезе). При этом связь образуется внутри, а не вне шестичленного цикла (в противном случае целевой углеродный скелет компланадина А не будет построен). Обработка енона триметилсилилацетонитрилом в присутствии бутиллития даёт аддукт Михаэля в виде смеси диастереомеров. Десилилирование смеси фторидом цезия облегчает разделение изомеров и позволяет выделить нужный кетон . Далее проводят присоединение реактива Иоцича по карбонильной группе с последующим ацилированием полученного спирта уксусным ангидридом. Затем диацетат вводят в реакцию с бензиламином, катализируемую хлоридом меди(I), в результате чего происходит нуклеофильное замещение одной из ацетатных групп. Данные спектроскопии ЯМР говорят о том, что в сохраняется ацетатная группа у первичного атома углерода – соответствующие метиленовые протоны дают триплетный сигнал при м.д. с интенсивностью . Если бы замещение произошло у этого центра, то можно было бы ожидать сдвиг сигнала соответствующих протонов в более сильное поле (около м.д.). Значит, произошло замещение ацетатной группы у третичного атома углерода. При действии карбоната калия в метаноле происходит сольволиз второй ацетатной группы с образованием аминоспирта . Далее проводится замещение гидроксогруппы на хлор по реакции Аппеля с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением хлора аминогруппой в условиях реакции (также возможно, что хлорпроизводное как таковое не образуется, а атаке аминогруппы подвергается интермедиат реакции Аппеля вида ; продукт в этом случае получается такой же). Наконец, полученный бициклический продукт вводится в реакцию [2+2+2]-циклоприсоединения с с образованием аддукта, структура которого приведена в условии.

Под действием фторида тетрабутиламмония удаляются обе силильные группы приведённого в условии аддукта. Затем с помощью основания депротонируется терминальная тройная связь, полученный анион силилируется триметилсилилхлоридом. Полученное вещество вводится в реакцию циклоприсоединения с соединением , похожим по структуре на . Сравним молярные массы этих двух веществ: M(R) = г/моль, в то время как M(Rʹ) = г/моль исходя из данных масс-спектрометрии (для удобства округлим обе массы до целых), то есть различие составляет г/моль. Из данных спектроскопии ЯМР ясно, что не содержит бензильного заместителя, присутствующего в (протоны фенильного кольца должны давать группу сигналов в районе м.д. с суммарной интенсивностью . Предположим наиболее простой вариант, что в при атоме азота расположен иной заместитель с меньшей массой, а в остальном их структуры полностью совпадают. Масса бензильного заместителя составляет г/моль, тогда искомую разность масс в г/моль можно получить, заменив бензил на формильную группу . Такая версия подходит по данным спектроскопии ЯМР для (единственный синглет интенсивностью в слабом поле). Для [2+2+2]-циклоприсоединения и возможны два пути протекания реакции, однако структура нужного региоизомера однозначно устанавливается из известной структуры компланадина А (в действительности региоизомеры образуются в соотношении с преобладанием нужного изомера и разделяются хроматографически). Для превращения полученного продукта в компланадин А остаётся провести три стадии удаления защитных групп: десилилирование фторидом тетрабутиламмония, гидрогенолиз бензильной защиты водородом на палладии и гидролиз формамида при действии соляной кислоты в метаноле.

Литература:

. . Fischer, . Sarpong, . . Chem. ., , , .

. Yuan, C.-T. Chang, . Axelrod, . Siegel, . . Chem. ., , , .