ВсОШ 2025, 9–11 классы, №ФХ-3
Пути повышения биодоступности лекарств
Одной из важнейших характеристик лекарств является растворимость, определяющая возможность раствориться в крови и попасть в нужные ткани и органы. При изучении растворимости учёные не всегда придерживаются единой системы размерностей. В разных работах можно найти растворимости, выраженные в виде массовой доли ( %), мольной доли ( %), в моль или в мг вещества на мл растворителя. Растворимость лекарственного препарата карбамазепина в некотором растворителе, выраженная четырьмя вышеуказанными способами, составляет , , и (величины даны в случайном порядке и без указания размерностей).
Вопрос . Соотнесите численные значения растворимости с типами растворимости. Установите молярную массу карбамазепина, а также молярную массу, плотность и формулу растворителя, учитывая, что он может быть получен восстановлением другого широко используемого растворителя. Плотность раствора считайте равной плотности растворителя.
Молярная масса лекарства, г/моль (до десятых).
Обоснование и расчёты приведите в полном решении.
Молярная масса растворителя, г/моль (до десятых).
Плотность растворителя, г/мл ( знака после запятой).
Растворитель.
Биодоступность лекарств можно повышать путём улучшения растворимости. Один из простейших способов сделать это – использование метастабильных полиморфов. За счёт иной кристаллической упаковки метастабильные полиморфы менее устойчивы и легче переходят в раствор. Например, широко известна история с препаратом ритонавиром, для которого такой эффект был обнаружен случайно уже после выпуска лекарства. Оказалось, что полиморф (растворимость г в водно-этанольном растворе при °С) постепенно переходит в полиморф , характеризующийся существенно меньшей растворимостью и бидоступностью, что привело к отзыву препарата с рынка. Сами полиморфы имеют одинаковые температуры плавления °С), но различные энтальпии плавления: кДж моль− для формы и кДж моль− для формы .
Вопрос . Запишите термодинамический цикл, позволяющий оценить растворимость полиморфа на основе растворимости полиморфа , и рассчитайте растворимость полиморфа в водно-этанольном растворе при °С.
Растворимость полиморфа , г/л (до целых).
Обоснование и расчёты приведите в полном решении.
Измельчение кристаллов также приводит к повышению растворимости, при этом не только с позиций кинетики, но и с позиций термодинамики, так как уменьшение размеров кристалла приводит к росту поверхностной энергии. Для сферических частиц эта зависимость растворимости от радиуса описывается следующим уравнением: $$C_r=C_\infty\cdot e^{\frac{2\sigma V_m}{RTr}},$$
, где и – растворимости частиц радиусом и объёмной фазы соответственно, -поверхностное натяжение на границе кристалл-раствор, – мольный объём кристаллической фазы, – радиус частицы.
Вопрос . Каким должен быть размер сферических частиц антибиотика эритромицина , плотность которого = , чтобы его растворимость при °С повысилась в раза, если поверхностное натяжение на границе кристалл-раствор составляет мДж·м−? Сколько молекул будет содержать такая частица? Возможно ли за счёт уменьшения размера частиц повысить растворимость эритромицина в раз? Ответ подтвердите расчётом.
Радиус частицы, нм (до сотых).
Обоснование и расчёты приведите в полном решении.
Число молекул в частице (до целых).
Ещё один способ повышения растворимости – использование аморфных лекарственных препаратов, то есть метастабильных жидкостей ниже температуры плавления. Для некоторых лекарств перевод в аморфную форму позволяет увеличивать растворимость в раз. Однако аморфизированные лекарственные средства постепенно кристаллизуются, что приводит к падению растворимости в ходе их хранения. Для противогрибкового препарата гризеофульвина было установлено, что кинетика превращения аморфного вещества в кристалл описывается следующим уравнением:
Срок хранения, сут (до целых).
Добавление вспомогательных компонентов, образующих с лекарственным соединением комплекс, также позволяет повышать растворимость лекарств. В отсутствие вспомогательного компонента реализуется гетерогенное равновесие:
а в присутствии вспомогательного компонента дополнительно происходит связывание в комплекс:
В этом случае общая концентрация лекарства (и в свободной, и в закомплексованной форме) линейно зависит от общей концентрации вспомогательного компонента. Так, для лекарства сульфатиазола (А) растворимость в воде зависит от концентрации кофеина следующим образом: $$[A_{\text{р-р}}]{\text{общ.}}=0.00225+0.0230[B{\text{р-р}}]_{\text{общ.}}.$$
Вопрос . Выведите уравнение, объясняющее эту линейную зависимость, и определите значения констант и .
( знаков после запятой).
Обоснование и расчёты приведите в полном решении.
(до десятых).
Иногда молекулярные соединения образуют комплексы в твёрдом виде, которые называются сокристаллами, что тоже приводит к повышению растворимости. Гетерогенное равновесие сокристалл-раствор описывается уравнением:
Помимо этого, и образуют комплекс в растворе по реакции . При определённых допущениях общая растворимость лекарства (и в свободной, и в закомплексованной форме), находящегося в равновесии с твёрдым сокристаллом, линейно зависит от обратной общей концентрации вспомогательного компонента. Так, для системы карбамазепин – никотинамид в этаноле при °С была получена зависимость вида: $$[A_{\text{р-р}}]{\text{общ.}}=0.011+\frac{0.0073}{[B{\text{р-р}}]_{\text{общ.}}}.$$
Вопрос . Сформулируйте условия, при которых реализуется приведённая линейная зависимость, и рассчитайте величины и для описанной системы.
(до сотых).
Обоснование и расчёты приведите в полном решении.
( знака после запятой).
Дополнительная информация
Уравнение Аррениуса:
Полное решение задачи.
Введите решение текстом и/или прикрепите фото или PDF.
Ответ
Решение
. Введём в качестве переменных молярную массу вещества , молярную массу растворителя , плотность растворителя и раствора , а также массы вещества и растворителя в растворе. Выразим через эти переменные четыре типа растворимости:
Приближённые равенства соответствуют допущению, что ≫ . Оценим множители , и . Плотность органических жидкостей в г близка к , так что множитель примерно равен . Молярная масса молекул лекарственных веществ обычно находится в пределах от до г (существуют исключения, которые маловероятны и должны проверяться отдельно). Тогда отношение находится между и . С учётом того, что молярная масса растворителя менее г (вопрос задачи подразумевает установление формулы растворителя по его молярной массе), но не слишком мала, отношение должно находиться между и . Исходя из этого, наиболее вероятен вариант, что при указанных размерностях < < < . Составим систему:
Из первого уравнения получим = . Подстановкой в последнее найдём, что = г . Используя третье уравнение, получим = г . Подстановка известных значений во второе даёт = г . Растворителю с молярной массой г могут соответствовать изомерные пропанолы или уксусная кислота. Восстановлением другого растворителя – ацетона – может быть получен пропанол-2.
. Для процесса растворения можно изобразить следующий термодинамический цикл:
Откуда .
Иначе говоря, различия в растворимости обусловлены разностью в энергиях Гиббса двух кристаллов. В свою очередь, термодинамические функции перехода в могут быть получены из аналогичного термодинамического цикла с участием плавления:
Откуда .
Рассчитаем соответствующие термодинамические функции:
При Дж моль. Изменение растворимости составит , то есть растворимость формы будет равна г л.
. Выразим радиус частиц:
Мольный объём кристалла равен = = = моль−1. Тогда радиус кристаллов составит:
Объём одной частицы равен:
Количество вещества в одной частице составляет: = = моль А число молекул в одной частице:
Если аналогичный расчёт повторить для = , то окажется, что частица должна содержать менее чем молекулу, что невозможно.
. Рассчитаем константу скорости при °С: = = = сут-2 И пересчитаем её на температуры и °С, используя уравнение Аррениуса:
Выразим время полупревращения при °С:
Степень кристалличности % будет достигнута за время:
. Общая растворимость А равна:
При этом из условия равновесия с твёрдым А следует, что = . Из материального баланса по , используя , получим: $$[B_{\text{р-р}}]{\text{общ.}}=[B{\text{р-р}}]+K_2[A_{\text{р-р}}][B_{\text{р-р}}].$$
Свободный член равен = , а наклон = , откуда = .
. Запишем материальный баланс для веществ и :
Используя константы и , получим . Объединяя это с уравнениями материального баланса и выражая концентрацию в первом уравнении через , имеем:
Линейная зависимость будет выполняться при :
Сопоставляя приведённое в условии уравнение с полученной зависимостью, имеем = и = , откуда = .